对于高血压、高血脂、糖尿病等常见慢性病，已经有长期经过验证的成熟药物，这意味着新药将面临更大的竞争，适用人群也会更小。 将会更加严格。
撰写者 | 凌君
7月20日，《新英格兰医学杂志》发布了新药I期临床试验结果，被业界认为是高血压管理和治疗史上的新里程碑。
如果成功，该生物制药公司的基因治疗药物可以提供一种高效的治疗形式，只需每六个月服用一次，就可以帮助高血压患者实现持续的血压控制。
全球有超过10亿高血压患者。 由于现阶段的降压药物需要每日服用，患者依从性不足一直是影响全球血压控制率的重要因素。 我国约有2.45亿高血压患者，是全球高血压患者数量最多的国家，但血压控制率只有15%左右，农村可能还不到6%，远低于美国61%的控制水平。
面对如此广阔的市场，文章一经发表，制药巨头罗氏公司迅速跟进。 7月24日，罗氏宣布与合资公司就这款抗高血压药物达成合作，预付款3.1亿美元，潜在交换总额为28亿美元。 两家公司共同负责在美国的开发和商业化，而罗氏则负责海外推广。
但在掌声雷动的同时，上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈振跃告诉“医学界”，我们应该冷静地看待相关前沿生物药的应用前景。到血压。 随着基因治疗开始进入慢性病领域，“它会比目前临床上可用的降压药物带来更多的净效益吗？如果长效制剂在药效期间出现毒副作用，是否有解毒机制？”还有更多问题需要答案。”
来源：瑞景
每六个月注射一次治疗高血压
它是一种siRNA药物，属于小核酸药物的一种，也是迄今为止最成熟的基因疗法之一。 它可以准确地实现体内“基因沉默”，关闭致病基因转化为蛋白质的过程。
具体到高血压，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（加压调节系统，RAAS）是高血压发生的关键机制之一。 其中，血管紧张素具有升压作用，它针对其前体血管紧张素原（aGT）的基因翻译过程，从源头上阻断血管紧张素的产生。
“这是一个经典的高血压靶标，相关化学药物已上市多年，但患者因对疾病认识不足、药物不良反应或费用等原因，不接受多药联合或单药治疗。出现这样的现象：部分患者在血压控制良好的情况下会自行减量或停药，总体疾病控制率不足。” 陈振跃说道。 由于siRNA药物半衰期较长，“一针半年”，患者实际上没有机会自行调整用药，依从性确实会大大提高。
《新英格兰医学杂志》发表了该药物A、B、E部分的临床试验结果，共纳入107名患者。 一组基线时收缩压为 130°C 的患者被随机分配到不同剂量组或安慰剂组，并随访 24 周。
结果显示，患者血清中血管紧张素原水平与给药剂量呈显着负相关。 在第 8 周，接受 200 mg 或以上单剂量治疗的患者的收缩压和舒张压至少降低了 5 mmHg，并且昼夜周期保持一致，直到第 24 周。在 800 mg 组中，收缩压和舒张压的最终降低舒张压分别高达22.5mmHg和10.8mmHg。
B组和A组的纳入标准相同。 研究人员还考虑了生活方式的影响，发现低盐饮食加800毫克氯霉素比单独低盐饮食具有更强的降压作用。 但恢复高盐饮食后，药物疗效会减弱。
E 组包括联合用药。 对于800mg治疗后收缩压保持至少6周的患者，研究人员额外给予传统降压药物厄贝沙坦，并进一步在8周时取得了更显着的降压效果。
在安全性方面，在107名入组的高血压患者中，有5名患者出现了轻微和短暂的注射部位反应。 没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。
“除了‘长效’能够提高用药依从性外，数据显示该药物对血管紧张素I和II均有抑制作用，可能弥补传统化学药物在降压、降血压时的逃逸现象。增加降低血压的程度。” 陈振跃表示，“但目前临床研究的病例数很少，治疗周期短，只能观察这一特定人群的短期疗效和安全性，长期疗效，不同人群的安全性和临床净效益尚无法得到证实。”
《美国心脏协会杂志》在此前的评论中也提到，目前的数据来自患有高血压1至2级的中年人，不包括糖尿病患者。 此外，递送载体的局限性也限制了siRNA疗法在高血压非肝脏靶点上的应用。 “只有更大规模的人群研究才能确定其安全性，尤其是在高危亚人群中。”
根据研究团队的论文，目前正在进行两项II期临床试验。
基因治疗进军常见慢性病领域
“靠着这么早期的数据，能够进入‘新英格兰’，我觉得这体现了顶级医学期刊的特点——重视前沿突破和创新。以前高血压治疗只用传统的化学药物，但现在生物药物药剂和基因疗法的到来，无论最终结果如何，都可以算是人类医学不断迭代更新的重大进展之一。” 陈振跃说道。
小核酸药物，包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、miRNA等，被称为继小分子药物、抗体药物之后的第三次药物浪潮。 小核酸药物通过碱基配对原理与靶mRNA结合，可以高精度沉默特定基因，已被开发用于治疗多种疾病。
在国内，最著名的小核酸药物是诺西那生钠注射液，该药于2016年12月23日获得美国FDA批准，用于治疗脊髓性肌萎缩症。 进入医保后，国内价格从近70万元/针下降到3.3万元/针。
“理论上，只要确定了致病基因，就可以设计出靶向药物来预防基因翻译链上的疾病。” 中国科学院神经科学研究所研究员杨辉告诉《医学世界》，早期的小核酸药物大多集中在稀有基因上。 在疾病领域，“容易下药，药效持续时间长，不易产生耐药性。同时，与基因编辑技术相比，由于DNA没有发生改变从源头来说，即使存在安全问题，也存在逆转的可能。”
2020年，诺华公司的siRNA长效降脂药物获批上市，这意味着小核酸药物正式进入常见慢性病领域。 与需要每天口服的他汀类药物相比，他汀类药物只需每六个月服用一次，即可控制患者体内的低密度脂蛋白胆固醇水平。
在糖尿病领域，苏州瑞博生物的ASO药物针对胰高血糖素受体。 2022年初，宣布两项II期临床研究已达到主要终点，预计每两周给药一次。 全球制药巨头葛兰素史克（GSK）今年年初也宣布将结束细胞和基因治疗的研发投资，转向小核酸药物。 2月1日，葛兰素史克正式启动ASO新药治疗慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验，探索乙型肝炎的“功能性治愈”。
截至目前，全球已有12个小核酸药物获批上市，市场规模从2016年的1000万美元增长到2021年的32.5亿美元。预计全球小核酸药物市场规模将达到美国2024 年将达到 86 亿美元。
“但现阶段小核酸药物主要问题包括递送系统和脱靶效应，如果剂量高，可能会产生毒副作用。如何筛选有效、安全的药物，以及相应的药物技术平台专利，只有少数龙头企业也得到了较好的保护。” 杨辉说，“对于慢性病来说，由于疾病周期较长，哪个阶段最适合干预还需要更多的研究。”
另一方面，不仅是小核酸药物，创新药物也如火如荼地进行。 看似治疗方案多了，但也给临床医生的决策和规范治疗带来了挑战。 例如，在降脂领域，除了传统的他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂等外，长效单克隆抗体和siRNA也逐渐进入临床。 仍在研究中的还有一种被称为“终身一针”的碱基编辑疗法。
“尽管降胆固醇新药不断涌现，但他汀类药物在各国现行心脑血管疾病防治指南中仍被推荐为一线药物，是防治动脉粥样硬化的基石。” 陈振跃说，“未来，前沿的治疗方法会越来越有效。有很多，但方案的选择不能仅仅依靠医生的主观认知和偏好，而应该有循证证据的支持。” 、安全标准、患者利益永远是第一位的。”
陈振跃介绍，目前上市的国家或地区仍推荐使用他汀类药物，仅对他汀类药物不耐受或不合格人群可以替代或联合使用。 “或者在超高危人群中，如果估计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂无法达到目标，可以启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗。在一级预防人群中，预测长效降胆固醇药物可能会起带头作用。这是显而易见的。”
这也是此前小核酸药物集中在罕见病领域的原因之一。
“在罕见遗传病中，大多数是单靶点致病基因，方便小核酸药物用药。同时，这些疾病往往没有其他更好的治疗方法。” 杨辉表示，“常见疾病已经验证了很长时间，已经非常成熟。这意味着新药将面临更大的竞争，适用人群会更小，疗效和安全性的审查也会更加严格。”
对“前沿疗法”的谨慎看法
在陈振跃看来，对于药效曲线呈U型的常见慢性病，无论是长效小核酸药物，还是未来可能问世的“永久性”基因编辑药物，都必须面临更多的限制。适应症和剂量。 窗户变窄等一系列问题。
“长效降压治疗与长效降脂药物不同，目前的研究结果表明，即使胆固醇降到极低水平，至少观察8年不会出现安全问题，但血液血压完全不一样。”陈振跃说，“注射降压药半年，在药效维持过程中如果出现低血压怎么办？另外，血压本身也会出现明显波动。由于生活习惯的改变和季节的变化，药物的剂量和品种可以及时调整，但长效制剂如何补救呢？
在糖尿病领域也是如此。 这种低血压和低血糖的潜在风险给治疗带来了严重的安全挑战。 据报道，为此开发了一种解毒剂，可以与药物联合使用，在24小时内有效逆转siRNA活性。
“阻断剂本身安全吗？如何控制剂量？效果如何？阻断后会不会导致血压反弹？这些都可能导致一个问题得不到解决，引发更多问题。期待使用解毒剂，以防万一”药物反应，实际上让医生简单的临床决策变得更加复杂。”
杨辉进一步表示，特别是对于这样领先的小型核酸研发公司来说，想要高效关闭基因表达、制造药物几乎不存在技术难度。 “但有时候‘存在就是合理的’，人类对基因的了解并不透彻，看似是一个致病基因，但关闭后会不会产生其他负面影响？基因编辑也面临着这个问题，我们需要保持谨慎。”
此外，基因疗法的定价并不完全基于研发成本，还考虑到其带来的社会影响。 例如，如果患者对旧药的依从性不够，引发并发症后会额外产生多少医疗费用？ 新疗法可以减轻多少社会疾病负担？
以香港目前上市的siRNA药物为例，每年降血脂的治疗费用为4.6万元。 一项多中心社区研究数据显示，目前高血压患者使用的降压药物费用每年约为220美元至472美元。
陈振跃表示，只要临床医生遵循指南，对患者进行充分的教育和随访，现有药物可以使大多数患者的血压长期保持在标准范围内。 “新疗法未来可能会注重依从性，以及极少数顽固性高血压患者。即便如此，在前述的临床试验中，仍然有一些患者在基因治疗的基础上与传统药物相结合。这相当于每天还需要剂量。”
“每种疾病的特点不同，相应的新药前景也不能一概而论。作为临床医生，我们都很高兴看到更多前沿疗法的问世。但在这个时期，我们也应该冷静思考什么样的新药能够带来更好的治疗效果。”治疗对患者最有利，也是最划算的。”陈振跃说，“至少在高血压方面，目前改善公共卫生服务，包括加强患者教育生活网报道，是改善血压控制的最重要途径。率。”
杨辉还认为，从化学药物、抗体，到小核酸药物和基因编辑等，“医学在发展，但并不意味着新技术一定会取代旧药物。每种治疗方法都有优点和缺点。”适当的疾病分组，包括联合用药，可能是最终的出路，但总体来说对患者是有利的，未来会有更多的选择。”
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